Acide solide

Jun 13, 2023

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 8275 (2023) Citer cet article

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Dans cette étude, nous avons développé une nouvelle stratégie de synthèse pour convertir les glucosides sécoiridoïdes en composés dialdéhydiques uniques à l'aide de catalyseurs acides solides. Plus précisément, nous avons réussi à synthétiser directement l'oleacein, un composant rare de l'huile d'olive extra vierge, à partir de l'oleuropéine, qui est abondante dans les feuilles d'olivier. Alors que la synthèse totale conventionnelle de l'oléacéine à partir du lyxose nécessite plus de 10 étapes, ces catalyseurs acides solides ont permis la synthèse en une étape de l'oléacéine à partir de l'oleuropéine. Une étape clé de cette synthèse a été l'hydrolyse sélective de l'ester méthylique. Les calculs de la théorie fonctionnelle de la densité au niveau de la théorie B3LYP/631+G (d) ont révélé la formation d'un intermédiaire tétraédrique lié à une molécule H2O. Ces catalyseurs acides solides ont été facilement récupérés et réutilisés au moins cinq fois par simple nettoyage. Il est important de noter que cette procédure de synthèse n'était pas seulement applicable à d'autres glucosides sécoiridoïdes, mais pouvait également être utilisée pour la réaction de mise à l'échelle correspondante en utilisant de l'oleuropéine extraite de feuilles d'olivier comme matière première.

La structure sécoiridoïde se retrouve dans de nombreux produits naturels tels que l'oleuropéine (1)1, 2, le ligstroside (2)2 et les fraxicarbosides2 et est composée de glycosides monoterpénoïdes avec un squelette 2-alcoxydihydropyrane. Ces glycosides monoterpénoïdes présentent des activités antioxydantes3, 4, antimicrobiennes5 et antitumorales (Fig. 1)6. De plus, les glucosides iridoïdes apparentés ont souvent été étudiés dans divers domaines de recherche tels que la synthèse organique, l'évaluation de la bioactivité, l'isolement de composés et la détermination de la structure7,8,9.

Structures des secoiridoïdes naturels.

Bien que ces secoiridoïdes soient biosynthétisés via des intermédiaires dialdéhydiques dans la voie métabolique10, il existe très peu de rapports sur la bioconversion des glucosides secoiridoïdes via de tels intermédiaires dialdéhydiques. L'oléocanthal (3), présent dans l'huile d'olive extra vierge11, est un dialdéhyde naturel potentiel qui présente des activités anti-inflammatoires et antioxydantes11, réduit l'accumulation de β-amyloïde12 et inhibe la croissance des cellules cancéreuses13.

L'oleuropéine est un glucoside sécoiridoïde commun qui est abondant dans les feuilles d'olivier14, 15. Nous rapportons ici la conversion directe de l'oleuropéine en oleaceine (4), un composant rare de l'huile d'olive extra vierge, à l'aide de catalyseurs chimiques (Fig. 2)16. Cette réaction est également applicable à la synthèse d'un composé analogue, l'oléocanthal (3), à partir du ligstroside (2). En raison de la rareté de l'oléacéine, ses fonctions biologiques ont été moins étudiées que celles de l'oléocanthal. Néanmoins, il a été rapporté que l'oleacein présente des activités antioxydantes17,18,19 et anti-inflammatoires20, une activité inhibitrice contre les enzymes de conversion de l'angiotensine liées à l'hypertension artérielle21, des effets protecteurs sur les dommages/altérations métaboliques causés par un régime riche en graisses22 et des effets anti-inflammatoires. -activité tumorale dans le myélome multiple23. De plus, il peut augmenter le niveau d'ATP dans un modèle cellulaire de la maladie d'Alzheimer précoce24.

Synthèse en une étape de l'oléaceine à partir de l'oleuropéine et de l'oléocanthal à partir du ligstroside.

La synthèse organique est un outil prometteur pour la synthèse d'oléaceine car il est difficile d'extraire de grandes quantités de ce composé à partir de matrices naturelles. Smith et al. ont rapporté la synthèse totale d'oléaceine à partir de d-lyxose en 10 étapes, avec un rendement total de 13%25. Par rapport à la synthèse totale, la semi-synthèse est une alternative plus efficace, plus économique et plus écologique26, 27. Vougogiannopoulou et al. ont rapporté la conversion directe de l'oleuropéine en oléaceine via la décarboxylation de Krapcho en utilisant deux équivalents de chlorure de sodium ; cependant, le rendement en oleacein n'était que de 20%28. Le rendement est passé à 48 % lors du chauffage par micro-ondes29. Narde et al.30 ont rapporté la synthèse efficace d'oleuropéine déméthylée naturelle en utilisant Er(OTf)3 comme catalyseur ; l'oleuropéine déméthylée a été décarboxylée pour former de l'oléaceine dans cette synthèse. Par conséquent, le développement d'un processus efficace pour synthétiser l'oleacein à partir de l'oleuropéine peut découvrir des fonctions implicites potentielles de l'oleacein. De plus, comme l'oleuropéine est abondamment présente dans les feuilles d'olivier, cette stratégie garantira une utilisation efficace des déchets d'olive.

L'oleuropéine est un sécoiridoïde connu avec une structure 2-alcoxydihydropyrane, comme mentionné précédemment1. L'hydrolyse acide des composés 2-alcoxydihydropyranes produit des glutaraldéhydes dans des conditions relativement douces telles que la température ambiante31. Dans un premier temps, nous avons confirmé la faisabilité de la transformation de l'oleuropéine en oléaceine en présence d'acides homogènes.

Comme expérience préliminaire, nous avons effectué la réaction de 13,8 μmol d'oleuropéine en présence d'acide chlorhydrique à 10 % en moles à 150 °C pendant 15 h dans 0,5 mL de DMSO-d6 dans un tube RMN sans agitation. La quantité de H2O a été déterminée par titrage Karl Fischer32 et la concentration a été ajustée à 75,9 μmol (5,5 équiv d'oleuropéine). Cependant, ni l'oléaceine ni l'oleuropéine n'ont été détectées dans le mélange réactionnel après 12 h (tableau 1). Fait intéressant, lorsque la concentration d'acide chlorhydrique a été réduite à 1% en moles, des pics RMN correspondant à l'oléaceine ont été observés dans les spectres, et le rendement était de 54% sur la base de l'oleuropéine. Une réduction supplémentaire de la concentration d'acide chlorhydrique à 0,1% en moles a augmenté le rendement en oléaceine à 67%.

Ainsi, l'hydrolyse acide de l'oleuropéine a non seulement clivé la structure 2-alcoxydihydropyrane pour donner une structure glutaraldéhyde, mais a également permis l'hydrolyse simultanée de l'ester méthylique et la décarboxylation pour donner l'oléacéine. Notamment, seule une petite quantité d'acide était nécessaire pour cette réaction. Pour déterminer l'effet de type acide, nous avons conduit cette réaction en présence d'acide p-toluènesulfonique (PTSA). En effet, la dilution en série de PTSA a entraîné une augmentation du rendement du produit, similaire à celle observée pour l'acide chlorhydrique.

Sur la base des résultats ci-dessus, nous avons remplacé ces acides homogènes par des acides solides car ces derniers sont plus faciles à manipuler et permettent une meilleure récupération et recyclage des catalyseurs. Plusieurs acides solides d'acidité faible et forte ont été examinés ; ceux-ci comprenaient la montmorillonite à protons échangés (H-mont), la zircone sulfatée (SO42–/ZrO2), la γ-alumine (γ-Al2O3), la zéolite Y à protons échangés (HY-zéolite, Si/Al = 5,5), la silice- alumine (SiO2/Al2O3), Amberlyst® 70 et gel de silice (SiO2). Parmi eux, H-mont a été préparé à partir de montmorillonite selon une étude précédemment rapportée, sauf que la concentration de HCl a été modifiée de 1,1 à 0,22 % en poids33. Les autres catalyseurs ont été utilisés sans aucune modification. Pour caractériser les catalyseurs acides solides, une analyse Brunauer-Emmett-Teller (BET) et une désorption programmée par la température de l'ammoniac (NH3-TPD) ont été effectuées pour chaque catalyseur. Les résultats sont résumés dans le tableau 2 et les profils NH3-TPD sont présentés dans la figure 3a. Le nombre de sites acides a augmenté dans l'ordre H-mont < SiO2 < SiO2/Al2O3 < SO42−/ZrO2 < γ-Al2O3 < HY-zéolithe < Amberlyst 70, la densité de sites acides a augmenté dans l'ordre SiO2 < SiO2/Al2O3 < HY -Zeolite < H-mont < γ-Al2O3 < SO42−/ZrO2 < Amberlyst 70, et la force de l'acide a augmenté dans l'ordre SiO2 < γ-Al2O3 ~ H-mont < HY-Zeolite < SiO2/Al2O3 < SO42−/ZrO2.

Propriétés des acides solides. ( a ) Profils de désorption programmés par la température de l'ammoniac. Spectre de transformée de Fourier infrarouge à réflectance diffuse de la pyridine absorbée sur des acides solides après traitement à (b) 150 et (c) 220 °C.

Les propriétés des sites acides de ces acides solides ont été analysées par spectroscopie à transformée de Fourier infrarouge à réflectance diffuse (DRIFT) en utilisant la pyridine comme molécule sonde. Après un prétraitement à 150 °C sous vide pendant 1 h, suivi d'une adsorption de pyridine à température ambiante, les acides solides ont été traités à 150 ou 220 °C sous vide pendant 12 h. Les résultats des traitements à 150 et 220 ° C sont présentés sur les figures 3b et c, respectivement. Comme le montre la figure 3b, aucun pic d'absorption dans la plage de nombres d'onde de 1400 à 1700 cm-1 n'est apparu pour SiO2, tandis que les autres acides solides présentaient presque les mêmes spectres que ceux rapportés précédemment33,34,35,36.

Le pic d'absorption à ~ 1450 cm-1 peut être attribué à la vibration annulaire de la pyridine coordonnée aux sites acides de Lewis, tandis que le pic d'absorption à ~ 1550 cm-1 peut être attribué à la vibration annulaire des ions pyridinium liés à l'acide de Brønsted des sites. Les résultats présentés sur les figures 3b et c suggèrent les faits suivants : (1) La force des sites acides sur SiO2 était si faible que la pyridine était désorbée à des températures inférieures à 150 °C. (2) Les sites acides de γ-Al2O3 à 150 °C étaient principalement de nature acide de Lewis. (3) H-mont, HY-zéolite, SiO2/Al2O3 et SO42−/ZrO2 avaient à la fois des sites acides de Lewis et de Brønsted à 150 °C. (4) Les pics dans le spectre du γ-Al2O3 traité à 150 °C n'ont pas été observés pour le γ-Al2O3 traité à 220 °C, ce qui suggère que le γ-Al2O3 a la force acide la plus faible après SiO2. (5) Pour les autres catalyseurs, les pics dérivés des sites acides de Lewis étaient plus faibles ou absents lorsqu'ils étaient traités à 220 °C, tandis que ceux dérivés des sites acides de Brønsted ont été observés, indiquant que la force acide des sites acides de Lewis est plus faible que celle des sites acides de Brønsted. (6) Pour SiO2/Al2O3, le pic dérivé des sites acides de Brønsted était légèrement plus grand lorsqu'il était traité à 220 °C, suggérant l'apparition de nouveaux sites acides de Brønsted.

Les réactions en présence de ces acides solides ont été conduites à 150 °C pendant 15 h dans du DMSO-d6 dans un tube RMN sans agitation. Les résultats sont résumés dans le tableau 3. Tous ces acides solides, y compris SiO2, l'acide solide le plus faible examiné, ont catalysé la conversion de l'oleuropéine en oléacéine avec des rendements de l'ordre de 40 à 82 %. Les rendements ont augmenté dans l'ordre γ-Al2O3 < SiO2 < Amberlyst 70 < SiO2/Al2O3 < SO42-/ZrO2 < HY-zéolithe < H-mont. Ces résultats suggèrent que les acides solides avec des sites acides de Brønsted relativement faibles à modérément forts et une densité d'acide modérée, tels que H-mont et HY-zéolite, offrent de meilleurs rendements en oléaceine.

En particulier, H-mont présentait la meilleure recyclabilité et offrait le rendement le plus élevé pour cette réaction malgré sa force d'acide relativement faible et sa densité d'acide plus faible (tableau 3) - le rendement n'a diminué que légèrement même après la cinquième passe par un simple traitement de lavage et de séchage de le catalyseur. Dans le cas d'acides solides plus forts tels que SiO2/Al2O3, HY-Zéolite et SO42-/ZrO2, bien que les rendements en oléaceine aient été relativement élevés lors du premier passage, ils ont diminué avec l'augmentation du nombre de passages. Cette diminution a été attribuée à l'accumulation de composés organiques sur la surface du catalyseur en raison des sites acides plus forts car l'activité catalytique pouvait être récupérée par calcination des catalyseurs à 600 °C.

Bien que l'hydratation des acides de Lewis soit connue pour conférer l'acidité de Brønsted, γ-Al2O3, qui a principalement des sites acides de Lewis, a donné le rendement le plus faible en oléacéine. Cela a été attribué à la faible force acide de γ-Al2O3 sans prétraitement à haute température, comme indiqué par les spectres DRIFT. De plus, le γ-Al2O3 est connu pour être converti en boehmite moins acide, accompagné d'un changement structurel, dans les conditions d'hydratation37, 38.

L'évolution temporelle de la réaction en présence de H-mont est illustrée à la Fig. 4a. Après une période d'induction de 2 h, le rendement en oleaceine a commencé à augmenter fortement avec la consommation d'oleuropéine. Après 8 h de réaction, la consommation d'oleuropéine et le rendement en oleaceine ont presque atteint la saturation.

Effet de divers facteurs sur la réaction. ( a ) Évolution dans le temps de la formation catalysée par H-mont de 4 à 150 ° C. Effets de (b) le dosage de l'acide chlorhydrique dans la préparation de H-mont, (c) la quantité de H-mont ajouté et (d) la quantité de H2O ajouté sur le rendement de 4. (e) Effet de la température sur l'évolution dans le temps de la réaction.

Étant donné que le rendement en oléaceine était affecté par la concentration d'acide homogène (tableau 1), nous avons étudié l'effet de la concentration d'acide utilisée pour la préparation de H-mont sur l'activité catalytique. Comme les sites acides de H-mont ont été formés par échange d'ions avec H+, le nombre de sites acides était corrélé à la concentration en acide utilisée lors de la préparation. La figure 4b montre que le rendement en oléaceine augmente avec l'augmentation de la concentration d'ions H+ utilisés pour l'échange d'ions. La dose optimale de H+ était de 0,22 % en poids de HCl ; le rendement en oléaceine a diminué avec une nouvelle augmentation de la concentration en H+.

Ensuite, l'effet de la quantité de H-mont sur le rendement en oléaceine a été étudié à l'aide de H-mont préparé dans du HCl à 0, 22% en poids (Fig. 4c). Contrairement aux résultats présentés sur la figure 4b, aucune diminution du rendement en oléaceine n'a été observée, bien qu'il y ait eu une légère augmentation lorsque la quantité de H-mont a été doublée (40 mg). Motokura et al.33 ont rapporté que lorsque la montmorillonite était traitée avec 1,1 % en poids de HCl, 98,9 % de Na+ étaient échangés avec H+. Par conséquent, les résultats présentés sur les figures 4b et c suggèrent que pour la synthèse d'oléaceine utilisant H-mont comme catalyseur, non seulement la quantité d'acide, mais également la substitution partielle de Na + par H +, est responsable d'une catalyse efficace et recyclage du catalyseur.

La quantité de H2O était le facteur le plus important dans cette réaction. La figure 4d montre que le rendement en oléaceine dépendait fortement de la quantité de H2O ajoutée. La conversion de l'oleuropéine en oléacéine implique l'hydrolyse d'une liaison glycosyle et d'une liaison ester méthylique et la protection d'une autre liaison ester du groupe hydroxytyrosol contre l'hydrolyse. Théoriquement, 2 équiv de H2O sont nécessaires pour cette réaction, alors que la quantité optimale de H2O semble être de 3 à 6 équiv ; une augmentation supplémentaire de la quantité de H2O a diminué le rendement de manière significative, probablement en raison de la surhydrolyse des groupes ester. Une telle hydrolyse sélective est le résultat du mécanisme de réaction sous-jacent, comme décrit plus loin.

L'effet de la température de réaction est illustré à la figure 4e. La réaction à 125 ° C était environ quatre fois plus lente qu'à 150 ° C (Fig. 4a) et aucune réaction ne s'est produite lorsque la température a été abaissée à 100 ° C.

Nous avons ensuite criblé les solvants pour cette réaction (tableau 4). La quantité de H2O dans les solvants a été mesurée par titrage Karl Fischer, et la concentration a été ajustée à 5,5 équiv d'oleuropéine. Après la réaction, l'oléacéine a été séparée par chromatographie sur colonne et le rendement isolé a été évalué. Le DMSO a été déterminé comme étant le solvant optimal pour cette réaction. Des rendements modérés d'oléacéine ont été obtenus lorsque la γ-butyrolactone (GBL) et l'éther diméthylique de diéthylèneglycol (diglyme) ont été utilisés comme solvants, alors qu'aucune oléacéine n'a été formée dans le diméthylformamide (DMF), la N-méthyl-2-pyrrolidone (NMP), et 1-octanol. Un type de groupe aldéhyde peut être protégé d'une réaction ultérieure dans le DMSO39 ; ainsi, les mêmes effets de solvatation, que ceux conférés par le DMSO, contribueraient à la stabilisation de l'oleacein pour permettre des rendements plus élevés. Le mécanisme détaillé est décrit plus loin.

L'oleuropéine a deux groupes esters, l'ester méthylique et l'ester d'hydroxytyrosol, qui peuvent être impliqués dans la synthèse de l'oleaceine à partir de l'oleuropéine. Cependant, seul le groupe méthyle doit être hydrolysé et décarboxylé pour donner l'oléacéine. Pour élucider le mécanisme réactionnel de cette hydrolyse sélective, nous avons effectué des calculs de théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) au niveau B3LYP/631+G(d) sur l'hydrolyse des deux groupes40, 41. Pour simplifier la structure, nous avons considéré l'hydrolyse acide du composé modèle 5 (2-hydroxy-3H-4-méthylène-éthylcarboxylate-5-méthylcarboxylatepyrane), comme le montre la figure 5a. Dans le composé modèle 5, un groupe hydroxytyrosol d'oleurpéine est remplacé par le groupe éthyle plus simple puisque l'unité catéchol a un effet négligeable sur l'hydrolyse acide.

Modèle de réaction d'hydrolyse acide de l'oleuropéine et son mécanisme. (a) Hydrolyse de l'ester méthylique et de l'ester éthylique. Intermédiaires tétraédriques dans l'hydrolyse de (b) l'ester méthylique et (c) l'ester éthylique. Profils d'énergie libre de l'hydrolyse acide de (d) ester méthylique et (e) ester éthylique.

Généralement, dans l'hydrolyse acide des esters, un intermédiaire tétraédrique est considéré comme étant formé d'une molécule d'acide carboxylique et d'une molécule de H2O. Hori et al.42 ont effectué des calculs théoriques pour élucider le mécanisme de cette réaction et ont rapporté que l'inclusion de deux molécules de H2O comme réactifs est nécessaire pour obtenir un intermédiaire tétraédrique. Cependant, dans l'hydrolyse acide du groupe ester méthylique et du groupe ester éthylique du composé modèle 5, nous avons constaté que les intermédiaires tétraédriques 9 et 13 étaient formés avec une molécule de H2O (Fig. 5b et c). Dans ces intermédiaires tétraédriques, la molécule H2O liée à chaque groupe ester était stabilisée par l'atome d'oxygène carbonyle de l'autre groupe ester.

Le mécanisme de réaction basé sur ces intermédiaires tétraédriques et le profil d'énergie libre correspondant sont illustrés aux figures 5d et e, respectivement. Les structures de tous les intermédiaires et états de transition ont été optimisées et leurs structures détaillées sont présentées dans les informations supplémentaires. Dans le cas de l'hydrolyse de l'ester méthylique, la rotation de l'ester éthylique de 9 a permis la migration des protons de H2O vers le groupe méthoxy pour former 10, suivie de l'élimination du méthanol pour donner 11. En revanche, dans le cas de l'hydrolyse de l'ester éthylique, la rotation de l'ester éthylique de 13 a permis la migration des protons de H2O vers le groupe éthoxy pour former 14, suivie de l'élimination de l'éthanol pour donner 15.

Les énergies d'activation pour l'hydrolyse de l'ester méthylique (81,12 kJ mol-1) et l'hydrolyse de l'ester éthylique (80,01 kJ mol-1) étaient presque identiques. Dans les deux réactions, l'étape déterminant la vitesse était la formation des intermédiaires tétraédriques 9 et 13. Après la formation des intermédiaires tétraédriques, les énergies d'activation étaient de 17,44 et 27,36 kJ mol-1 pour l'hydrolyse de l'ester méthylique et l'hydrolyse de l'ester éthylique, respectivement. Une hydrolyse efficace est rendue possible par l'effet coopératif des esters éthyliques et méthyliques, qui a facilité la migration des protons de H2O vers les groupes alcoxy. L'hydrolyse de l'ester méthylique est plus favorable que l'hydrolyse de l'ester éthylique car l'énergie libre est plus faible côté produit pour le premier, alors qu'elle est plus faible côté réactif pour le second. Dans le premier cas, la liaison π-conjuguée est prolongée en libérant du méthanol, responsable de la stabilité thermodynamique côté produit.

Ces résultats théoriques suggèrent que l'hydrolyse de l'ester méthylique dans l'oleuropéine est plus favorable que l'hydrolyse du groupement hydroxytyrosol. Pour confirmer les intermédiaires de cette réaction, nous avons effectué la réaction à 150 ° C pendant 3 h et examiné la solution réactionnelle à l'aide d'ESI – MS en mode ion positif. Plusieurs composés apparentés (Fig. 6a) ont été détectés dans la solution de réaction : oléacéine (m/z 342,8, adduit Na+), oleuropéine déglycosylée (m/z 400,9, adduit Na+), un composé dans lequel l'ester méthylique a été désestérifié de l'oleuropéine (m/z 427,0, produit d'addition Na+) et oleuropéine (m/z 562,8, produit d'addition Na+). Cependant, la formation de la forme déméthylestérifiée de l'oleuropéine n'a pas été observée.

(a) Spectre de masse ESI de la solution de réaction et (b) mécanisme de réaction proposé.

Sur la base de ces observations, un mécanisme de réaction est proposé (Fig. 6b). Tout d'abord, l'ester méthylique de l'oleuropéine est hydrolysé pour produire de l'acide carboxylique. L'énergie d'activation de cette étape est si faible que le groupe hydroxytyrosol reste non hydrolysé. Après déglycosylation, le composé 2-hydroxydihydropyrane est facilement isomérisé en glutaraldéhyde, suivi d'une décarboxylation pour donner de l'oléacéine. Une transformation similaire de l'oleuropéine déméthylée en oléacéine se déroule en présence d'un catalyseur acide de Lewis dans des conditions douces30.

Pour comprendre l'effet protecteur du DMSO sur le groupe aldéhyde, Tsilomelekis et al. ont théoriquement examiné l'influence de la solvatation du DMSO sur le 5-hydroxyméthylfurfural (HMF). Leurs résultats ont montré que la solvatation du HMF par le DMSO augmente son énergie LUMO, ce qui réduit sa sensibilité aux attaques nucléophiles et minimise les réactions secondaires indésirables39. D'autre part, la solvatation par H2O diminue l'énergie LUMO du HMF, ce qui augmente sa sensibilité à l'attaque nucléophile par d'autres molécules.

Ainsi, nous avons effectué des calculs DFT au niveau B3LYP/631+G(d) pour comprendre l'effet de la solvatation du composé modèle 16 par le DMSO. Dans le composé modèle 16, le groupe hydroxy de l'oléacéine est remplacé par un groupe éthyle. Étant donné que ce composé possède deux groupes aldéhyde, similaires à ceux de l'oléacéine, deux molécules de DMSO peuvent solvater 16, comme le montre la figure 7a.

Effet protecteur du DMSO sur un composé modèle d'oléaceine. ( a ) Solvatation du composé modèle 16 par le DMSO. ( b ) Structures et topologies optimisées des LUMO du composé modèle 16 et de ses adduits avec une (16 + DMSO) et deux (16 + 2DMSO) molécules de DMSO. Les valeurs entre parenthèses indiquent les énergies LUMO.

La figure 7b montre la structure et la topologie optimisées du LUMO du composé modèle 16 solvaté par une seule molécule de DMSO et par deux molécules de DMSO. Comme le montre la solvatation du HMF par le DMSO, la topologie LUMO n'a pas été fortement affectée par l'interaction avec le DMSO. Dans tous les cas, LUMO était l'orbitale antiliante sur la double liaison carbonyle et C=C. Le principal effet de solvatation conféré par le DMSO était l'augmentation de l'énergie LUMO, ce qui suggère que la solvatation des groupes aldéhyde par le DMSO augmente la résistance à l'attaque nucléophile par d'autres molécules. Ceci est considéré comme responsable du rendement plus élevé d'oleacein dans le DMSO.

Pour démontrer une application de cette catalyse, nous avons tenté de synthétiser de l'oléocanthal à partir de ligstroside en utilisant H-mont comme catalyseur acide solide. En effet, l'oléocanthal s'est formé avec un rendement isolé de 63% lorsque la réaction a été conduite à 150 ° C pendant 12 h (Fig. 8a). Par rapport à la méthode rapportée précédemment utilisant la désalcoxycarbonylation de Krapcho assistée par micro-ondes, cette réaction catalytique peut produire de l'oléocanthal avec un rendement relativement meilleur à partir du ligstroside27.

Applications catalyseurs. (a) Synthèse d'oléocanthal à partir de ligstroside. ( b ) Synthèse à grande échelle d'oleacein à partir d'oleuropéine extraite de feuilles d'olivier.

Nous avons en outre tenté d'intensifier la synthèse d'oleacein à partir d'oleuropéine extraite de feuilles d'olivier (Fig. 8b). À partir de 10,0 g de poudre de feuilles d'olivier, 1,53 g de poudre d'oleuropéine (pureté = 88,0 %) ont pu être extraits avec 40,0 ml de méthanol et d'eau (40:10, v/v), suivis d'une séparation grossière par chromatographie sur colonne de gel de silice (CH2Cl2 /MeOH = 10:1). En utilisant cette poudre séparée, la réaction a été effectuée à 150 ° C en présence de 2,8 équiv de H2O, 10 mL de DMSO et 3,06 g de H-mont dans un ballon à fond rond de 50 mL sans agitation. Après 3 h, la réaction est terminée avec une consommation complète d'oleuropéine confirmée par CCM. L'oléaceine a pu être isolée avec un rendement de 75 % (0,598 g). La réaction dans le ballon à fond rond a été achevée en un temps plus court que celle dans le tube RMN. Dans les deux cas, le catalyseur solide n'est pas en suspension mais reste au fond de la cuve. Par conséquent, la différence de temps de réaction est due à la différence de quantité de substrat en contact avec le catalyseur au fond de la cuve par unité de temps par convection naturelle. En général, le débit massique est proportionnel à la densité, à la section transversale et à la vitesse moyenne. La réaction dans le ballon à fond rond a une concentration de substrat plus élevée et un diamètre plus grand que celle dans le tube RMN, ce qui se traduit par une réaction efficace.

En conclusion, nous avons développé avec succès une méthode efficace pour la synthèse d'oléaceine à partir d'oleuropéine en utilisant des catalyseurs acides solides recyclables. Le H-mont était le catalyseur acide solide le plus efficace parmi ceux examinés et pouvait être réutilisé au moins cinq fois après un simple traitement de nettoyage et de séchage. L'ester méthylique de l'oleuropéine a été sélectivement hydrolysé, suivi d'une déglycosylation et d'une isomérisation pour former un squelette de glutaraldéhyde contenant de l'acide carboxylique qui a ensuite été décarboxylé pour donner de l'oléacéine. Cette réaction catalytique pourrait également être utilisée pour d'autres sécoiridoïdes - comme démontré, l'oléocanthal a été synthétisé à partir de ligstroside avec un rendement isolé raisonnable. De plus, cette réaction pourrait être utilisée pour la synthèse à l'échelle du gramme d'oléaceine à partir de poudre de feuilles d'olivier. Étant donné que l'oléaceine est un composant rare de l'huile d'olive, cette réaction offrira des opportunités pour la découverte d'applications médicinales nouvelles et bénéfiques.

Tous les réactifs étaient de qualité recherche et utilisés sans autre purification, à l'exception du H-mont33 et du ligstroside43, qui ont été synthétisés selon des méthodes précédemment rapportées. La concentration de HCl a été modifiée dans la préparation de H-mont. Des feuilles d'olivier (origine géographique à Shodoshima, Japon) ont été achetées dans le commerce auprès de SHIN-SEI Co., Ltd. Toutes les directives et législations locales, nationales ou internationales ont été respectées dans cette étude.

Les spectres RMN 1H ont été enregistrés dans DMSO-d6 et CDCl3 sur un spectromètre JEOL LA-400. Les déplacements chimiques ont été exprimés en ppm par rapport au tétraméthylsilane (0 ppm) ou au CHCl3 (7,28 ppm). Les constantes de couplage sont données en Hz. Les spectres RMN 13C ont été enregistrés sur le même spectromètre à 100 MHz en utilisant la résonance centrale du CDC13 (δC 77,0 ppm) comme référence interne, sauf indication contraire.

L'ESI-MS a été réalisée sur un instrument Waters ZQ-2000 (ESI). La tension de l'aiguille et du cône était de + 4,0 kV et 50 V, respectivement. La solution d'échantillon a été introduite directement dans l'appareil à un débit de 20 µL min-1.

La quantité d'eau dans les solvants a été déterminée par titrage Karl Fischer (Metrohm, coulomètre 899).

Les surfaces et les volumes de pores des catalyseurs solides ont été déterminés à partir des isothermes d'adsorption-désorption N2 (méthode BET) enregistrées à - 196 ° C à l'aide d'une unité volumétrique (Micromeritics ASAP 2020). Avant les mesures d'adsorption, chaque catalyseur a été dégazé à 350 °C pendant 10 h sous pression réduite.

Pour étudier l'acidité des acides solides, NH3-TPD a été réalisée sur un analyseur de chimisorption BELCAT-B (BEL, Japon). Le catalyseur (0,10 g) a été prétraité à 500 °C pendant 1 h sous flux d'He (50 mL min-1). Après refroidissement à 100 °C sous flux de He, le catalyseur a été exposé à 5 % de NH3–He (50 mL min−1) à 100 °C pendant 0,5 h. Le NH3 physisorbé a été éliminé à l'aide d'un flux d'He pendant 0,25 h à la même température. Enfin, la TPD a été réalisée en chauffant le catalyseur à 610 °C à une vitesse de 10 °C min-1 sous flux He (30 mL min-1).

Les échantillons ont été préparés selon une méthode rapportée précédemment33. Dans un ballon de Schlenk, l'acide solide (100 mg) a été prétraité sous vide à 150 °C pendant 1 h, et de la pyridine déshydratée (1,0 mmol) a ensuite été introduite sous atmosphère de N2. Le ballon a été laissé à température ambiante pendant 3 h pour permettre au système réactionnel d'atteindre l'équilibre, suivi d'une évacuation de l'excès de pyridine sous vide à 150 ou 220 °C pendant 12 h. Des échantillons sans traitement à la pyridine ont également été préparés. Les spectres DRIFT ont été enregistrés sur un instrument JASO FT/IR 6800 équipé d'une unité de réflexion diffuse. La résolution était de 1 cm-1 et le nombre de balayages était fixé à 64. Les spectres de différence ont été obtenus en soustrayant les spectres de l'échantillon sans pyridine de ceux contenant de la pyridine. La fonction Kubelka-Munk a été utilisée pour calculer l'intensité d'absorption.

L'oleuropéine (10 mg, pureté > 75 %, 0,0138 mmol) a été dissoute dans du DMSO (0,5 mL), qui avait une teneur en eau de 1,36 mg (0,076 mmol). Après avoir ajouté H-mont (20 mg), le tube de réaction a été rempli de N2 et laissé reposer dans un bain d'huile à 150 ° C pendant 12 h sans agitation. Ensuite, la couche organique a été lavée avec de l'eau, extraite avec AcOEt, séchée sur Na2S04, filtrée et concentrée. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (hexane/AcOEt = 10:1 à 1:1) pour obtenir 3,5 mg d'oléaceine (rendement isolé : 80 %) sous la forme d'une poudre jaune.

Nous avons effectué des calculs DFT en utilisant la méthode B3LYP/631G+(d) avec le programme Gaussian 09W44. Toutes les espèces optimisées ont été vérifiées en tant que minima ou structures de transition basées sur la présence de zéro ou d'une seule fréquence de vibration imaginaire. Les coordonnées intrinsèques de la réaction ont été examinées pour confirmer que la structure de l'état de transition reliait le réactif et le produit corrects sur la surface d'énergie.

Des données détaillées pour les synthèses de tous les composés et catalyseurs, des données RMN (1H et 13C) des produits et des résultats calculés pour les calculs théoriques des composés 5–16, TS1–TS6, 16+DMSO et 16+2DMSO sont disponibles dans les informations supplémentaires.

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Cette étude a été soutenue par JST COI-NEXT [numéro de subvention : JPMJPF2017] et JST SATREPS [numéro de subvention : JPMJSA1506]. Les auteurs remercient le Dr M. Igarashi et M. T. Matsumoto pour leur soutien à la mesure par spectroscopie DRIFT.

Institut national des sciences et technologies industrielles avancées (AIST), Centre de recherche interdisciplinaire de chimie catalytique, Central 5, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki, 305-8565, Japon

Yasuhiro Shimamoto, Tadahiro Fujitani et Ken-ichi Tominaga

National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (AIST), Open Innovation Laboratory for Food and Medicinal Resource Engineering, 1-1-1 Tennodai, Tsukuba, 305-8577, Japon

Eriko Uchiage, Hiroko Isoda et Ken-ichi Tominaga

École des sciences de la vie et de l'environnement, Université de Tsukuba, 1-1-1 Tennodai, Tsukuba, 305-8572, Japon

Hiroko Isoda

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HI et KT ont conceptualisé et supervisé le projet. YS, TF, EU et KT ont réalisé les expériences. YS et KT ont rédigé le manuscrit.

Correspondance à Ken-ichi Tominaga.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Shimamoto, Y., Fujitani, T., Uchiage, E. et al. Synthèse en une étape catalysée par un acide solide d'oléaceine à partir d'oleuropéine. Sci Rep 13, 8275 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35423-x

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Reçu : 18 novembre 2022

Accepté : 17 mai 2023

Publié: 22 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-35423-x

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