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Jun 18, 2023

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 9322 (2022) Citer cet article

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Les études pharmacocinétiques précliniques (PK) sur des modèles animaux au cours de la phase de développement de la formulation fournissent des preuves préliminaires et une image presque claire du comportement PK du médicament et/ou de ses formes posologiques avant les études cliniques sur l'homme et aident à adapter la forme posologique en fonction de la comportement clinique attendu et requis. Le présent travail rapporte une première étude pharmacocinétique préclinique de ce type sur des formes posologiques orales solides à libération prolongée (RE) de venlafaxine (VEN) chez des lapins blancs de Nouvelle-Zélande. Le VEN est un agent thérapeutique hautement prescrit et l'un des agents thérapeutiques les plus sûrs et les plus efficaces utilisés dans le traitement de différents types de troubles dépressifs dans le monde. La méthode de surveillance des réactions multiples (MRM) LC-MS/MS développée à cette fin a démontré une fiabilité suffisante pour quantifier simultanément VEN et son métabolite équipotent O-desmethylvenlafaxine (ODV) dans le plasma de lapin. La méthode décrite utilise une extraction en phase solide pour la préparation des échantillons suivie d'une analyse LC-MS/MS ultrarapide. La séparation chromatographique a été réalisée de manière isocratique avec une phase mobile à prédominance polaire en utilisant la RPLC. Le système LC/MS/MS triple quadripôle fonctionnant en mode MRM utilisait une sonde ESI comme source d'ions en polarité positive. Les résultats de la validation se situent dans les limites autorisées des recommandations et des critères d'acceptation de la FDA américaine pour la validation des méthodes bioanalytiques.

Les essais précliniques pour la libération de médicaments dans des formes posologiques solides orales à libération prolongée (ER), qui comprennent également des comprimés et des gélules, comprennent des études de dissolution in vitro et de pharmacocinétique (PK) in vivo dans des modèles animaux appropriés. Le modèle animal préféré doit avoir la capacité de loger le type particulier de formulation ER sous investigation préclinique1,2,3. Les données obtenues à partir d'études pharmacocinétiques précliniques fournissent des preuves préliminaires sur les taux et les sites d'absorption des médicaments, et sur un mécanisme possible de distribution, de métabolisme et d'élimination des médicaments. Ces données précliniques PK recueillies dans des modèles animaux aident également à cribler des prototypes de formulations ER pour soutenir le développement et la sélection d'une forme posologique optimale pour les études cliniques PK chez l'homme4,5.

La venlafaxine (VEN), (RS) 1-[2-(diméthylamino)-1-(4-méthoxyphényl)éthyl]cyclohexanol, qui appartient à la classe pharmacologique des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) est un antidépresseur relativement nouveau et structurellement nouveau Le médicament6 a été introduit par Wyeth en 1993. Il n'a aucun lien chimique avec les antidépresseurs tricycliques, tétracycliques et autres7,8, et est actuellement un médicament hautement prescrit et l'un des médicaments les plus efficaces avec moins d'effets secondaires indésirables utilisés dans le traitement des troubles dépressifs9. Le VEN est administré par voie orale dans les formes posologiques à libération immédiate (IR) et ER10,11. L'action antidépressive de VEN et de son métabolite actif majeur et équipotent, l'O-desméthylvenlafaxine (ODV)12 (Fig. 1) chez l'homme est liée à leur potentialisation de l'activité des neurotransmetteurs dans le système nerveux central. Dans le plasma humain, l'ODV prédomine le VEN13 chez la plupart des gens, à l'exception des métaboliseurs lents, où le VEN a été trouvé à des concentrations plus élevées que l'ODV14,15. VEN et ODV sont tous deux de puissants inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, et inhibent également faiblement la recapture de la dopamine16. La venlafaxine étant un racémate, les formes énantiomères R-(-) et S-(+) sont présentes en quantités égales et contribuent toutes deux à son activité antidépressive. L'énantiomère R de VEN est puissant pour inhiber la recapture synaptosomale de la sérotonine et de la noradrénaline, tandis que l'énantiomère S est plus sélectif pour inhiber la recapture de la sérotonine. Cependant, les deux énantiomères de VEN sont plus puissants pour inhiber la recapture de la sérotonine contrairement à celle de la noradrénaline17,18,19. Les énantiomères de l'ODV inhibent également la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine, l'énantiomère R étant plus puissant20.

Représentation de la structure chimique de (a) la venlafaxine et (b) la O-desméthylvenlafaxine.

Drug Metabolism Division, Wyeth-Ayerst Research, Princeton, New Jersey a rapporté les études précliniques initiales sur la pharmacocinétique et la disposition métabolique de VEN (WY-45,030), y compris ses énantiomères et ODV (WY-45,233) chez la souris, le rat, le chien et le singe rhésus tandis que VEN et ODV étaient encore en cours de développement. L'analyse du plasma et de l'urine obtenus après que les animaux ont reçu une solution aqueuse pure de VEN et d'ODV, et non n'importe quel type de formulation posologique, par voie intraveineuse (iv) et/ou intragastrique (ig) a été réalisée par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) méthode avec détection UV. La recherche Wyeth-Ayerst a également signalé une méthode HPLC pour l'estimation simultanée de VEN et d'ODV dans le plasma de rat, de chien et de souris18,21,22,23. Au cours des 30 dernières années, après son approbation pour une utilisation clinique, un nombre important de méthodes bioanalytiques pour la quantification de VEN et d'ODV dans le plasma et l'urine humains ont été rapportées dans la littérature, mais il n'en va pas de même pour les modèles animaux précliniques. Après un examen complet de la littérature disponible à ce jour, les méthodes bioanalytiques suivantes pour la réalisation d'études pharmacocinétiques précliniques de VEN et d'ODV chez les animaux ont été trouvées et presque toutes ont rapporté l'administration de solutions aqueuses de VEN et d'ODV sous sa forme pure par voie orale, iv ou ig itinéraire. da Fonseca et Bonato ont rapporté une étude de biotransformation énantiosélective in vitro de VEN en ses métabolites dans des préparations microsomales hépatiques de rats Wistar mâles utilisant une séparation HPLC chirale avec détection UV24. Zhang et al. ont développé la méthode HPLC avec détection par spectrométrie de masse (LC-MS) pour les études pK des dispersions solides VEN chez les rats Wistar mâles25. La spectrométrie de masse en tandem (MS/MS), ayant une spécificité plus élevée et des améliorations telles qu'un rapport signal sur bruit, une précision et une reproductibilité élevés, couplée à la HPLC est devenue un outil approprié et plus efficace pour des limites de détection extrêmement basses et est considérablement appliquée à Études PK à l'heure actuelle26. De nombreux articles ont rapporté des méthodes de spectrométrie de masse en tandem HPLC et chromatographie liquide ultra-haute performance (UHPLC/UPLC) (LC-MS/MS) pour la quantification de VEN et ODV dans le plasma de rat. Shah et al. (2009) et Ahmad et al. ont rapporté respectivement des méthodes LC-MS/MS basées sur l'extraction liquide-liquide (LLE) et l'extraction en phase solide (SPE) pour l'estimation simultanée de VEN et ODV dans le plasma de rat27,28. Aryal et al. a utilisé avec succès une méthode LC-MS/MS pour étudier les paramètres PK de VEN et ODV dans le dialysat plasmatique et cérébral de souris après une administration iv et ig du médicament29. Dans une autre étude, da Fonseca et Bonato ont rapporté le développement d'une technique plus sélective et sensible comme la méthode LC-MS/MS pour évaluer la disposition cinétique de VEN, ODV et N-desmethylvenlafaxine (NDV) dans le plasma de rat après l'administration orale de VEN30, étant donné que la limite de quantification atteinte par la méthode HPLC-UV précédemment développée24 était appropriée pour les études de biotransformation in vitro uniquement. Une méthode LC-MS/MS a été utilisée par Zhang et al. pour déterminer la concentration d'esters phénoliques d'ODV, et, Liu et al. pour estimer les promédicaments synthétiques d'ODV dans le plasma, le cerveau et l'hypothalamus de rats mâles Wistar, ainsi que les paramètres PK chez les chiens beagle dans les deux expérimentations après l'administration des solutions aqueuses de médicament ig et par voie orale aux animaux31,32. La validation d'une méthode UPLC-MS/ESI développée pour la détermination simultanée de VEN et d'ODV dans le plasma de rat et son utilisation dans des études PK chez des rats Wistar mâles, après administration de la solution de VEN par voie orale, a été réalisée par Dubey et al.33. Pan et al. a affirmé avoir développé une méthode UPLC-MS/MS entièrement validée pour l'estimation simultanée de la méthadone, de la fluoxétine, de la VEN et de leurs métabolites dans le plasma de rat dopé pour l'étude des interactions médicamenteuses et l'a également appliquée aux études PK34. Une méthode UHPLC-MS/MS efficace pour la quantification simultanée de VEN et de ses cinq métabolites dans le plasma de rat a été rapportée par Gu et al. et appliqué à l'étude pharmacocinétique de la VEN administrée par voie orale à des rats35. Chen et al. a rapporté une méthode UPLC-MS/MS pour étudier le mécanisme sous-jacent de l'effet du vonoprazan sur le VEN dans les microsomes hépatiques de rat ainsi que son impact sur le profil PK du VEN et de l'ODV chez les rats mâles Sprague-Dawley après administration orale de médicaments36. Une méthode de spectrométrie de masse par chromatographie en phase gazeuse (GC-MS) basée sur la SPE pour l'estimation de la venlafaxine dans le plasma de rat et son application pour évaluer l'interaction PK entre la VEN et la fluoxétine chez les rats Sprague-Dawley a été rapportée par Song et al.37. Une méthode spectrofluorimétrique pour l'estimation de VEN dans le plasma de rat dopé rapportée par Shahnawaz et al. a également été trouvé dans la littérature38.

Nerkar et Gattani, dans deux études distinctes, ont rapporté un profil PK comparatif de formulations iv, de solution orale et de gel mucoadhésif buccal (à base de graines de cresson et de graines de lin) contenant du VEN chez des lapins blancs de Nouvelle-Zélande en utilisant une méthode HPLC-UV39,40. Dans une autre étude PK rapportée par Peng et al., une méthode HPLC a été utilisée pour la détermination de VEN chez des lapins après injection sous-cutanée d'une solution saline VEN et d'un hydrogel thermosensible VEN-chitosane41. Ali et al. a également utilisé une méthode HPLC-UV pour les études pharmacocinétiques de VEN contenant une solution orale et des composites d'hydrogel à libération prolongée chez le lapin42. Une méthode HPLC–UV développée et validée dans du plasma de lapin par Sher et al. a été appliqué à l'analyse PK de VEN chez des lapins albinos après son administration orale43.

Après avoir examiné attentivement la littérature disponible, seuls deux rapports d'études pharmacocinétiques précliniques d'un prototype de formulation de dosage oral solide ER contenant VEN menées dans n'importe quel modèle animal ont été trouvés. Le premier est un comprimé VEN ER rapporté dans Rowley et al. Brevet américain US 20050136109A1 par Wyeth. Le brevet mentionne les études pharmacocinétiques des comprimés VEN ER menées chez des chiens Beagle, cependant, aucun compte rendu de la méthode bioanalytique utilisée pour l'estimation de VEN et d'ODV à partir de plasma de chien n'est indiqué dans la publication de brevet44. L'autre est une étude pharmacocinétique in vivo de comprimés à matrice de chitosane-carbomère contenant du VEN menée par Zhang et al. chez des chiens Beagle utilisant une méthode HPLC45.

La présente étude, à notre connaissance, est le premier rapport sur des études pharmacocinétiques précliniques de formulations orales solides ER de venlafaxine chez des lapins blancs de Nouvelle-Zélande. L'étude implique l'évaluation de la bioéquivalence (BE) d'un comprimé VEN ER produit en interne et du médicament de référence de la FDA américaine (RLD) Efexor XR 37,5 mg utilisant une SPE robuste, fiable et validée ultra-haute performance LC-MRM-MS /Méthode MS pour la quantification simultanée de VEN et ODV dans le plasma de lapin.

Des étalons de travail de chlorhydrate de venlafaxine et de O-desméthylvenlafaxine de 99,83 % et 99,82 % de pureté respectivement ont été achetés auprès de Vivan Life Sciences (Inde). Chlorhydrate de venlafaxine-D6 marqué au deutérium (VEN-D6) à 99,46 % atomique d'enrichissement en D-isotrope et à 99,68 % de pureté et Rac-O-déméthylvenlafaxine-D6 succinate hydraté (ODV-D6) à 99,92 % en atome d'enrichissement en D-isotrope et à 99,02 % de pureté a également été acheté auprès de Vivan Life Sciences (Inde) et utilisé comme étalon interne (IS). Le formiate d'ammonium de qualité réactif et l'acétonitrile et le méthanol de qualité HPLC ont été obtenus auprès de Honeywell Specialty Chemicals (GmbH). L'acide orthophosphorique de qualité réactif et l'ammoniac de liqueur ont été acquis auprès de Thermo Fisher Scientific (Inde). L'acide formique de qualité réactif a été obtenu auprès de Sigma-Aldrich Chemicals (Inde). Toutes les solutions aqueuses et les tampons ont été préparés avec de l'eau Milli-Q ultra pure. Les cartouches SPE (Bond Elut PLEXA, 30 mg/1 cc) ont été obtenues auprès d'Agilent (USA). Des tubes de prélèvement sanguin contenant de l'héparine sodique, BD VACUTAINER, ont été achetés chez Becton Dickinson (USA). Efexor XR 37,5 mg a été acheté auprès de Pfizer Ireland Pharmaceuticals (Irlande).

Des solutions mères (1 mg mL-1) de VEN et d'ODV ont été préparées en dissolvant des composés standard pesés avec précision dans du méthanol. La solution de travail dans la plage de 10 à 5 000 ng mL-1 a été préparée en diluant la solution mère avec un diluant (50 % de méthanol dans l'eau, v : v). Les échantillons standard d'étalonnage (CS) et de contrôle de qualité (QC) ont été préparés à partir de la solution de travail en utilisant du diluant et du plasma de lapin enrichi (% d'enrichissement ~ 5 %). La courbe d'étalonnage (CC) variait d'environ 0,5 à 250,0 ng mL−1 pour les deux analytes. Les échantillons de CQ ont été préparés à la limite de quantification (LOQQC), aux niveaux de concentration faibles (LQC), moyens (M1QC, MQC) et élevés (HQC). La concentration nominale des échantillons CS et QC préparés dans du plasma de lapin est donnée dans le tableau 1.

Pour la préparation des échantillons, la méthode SPE a été développée pour l'extraction de VEN et ODV à partir de plasma de lapin. Les échantillons congelés ont été décongelés à température ambiante avant d'être mélangés au vortex pour homogénéiser le contenu. A une aliquote de 80 µL de plasma de lapin dans un tube en polypropylène, 50 µL de dilution IS (contenant ~ 25,0 ng mL−1 de VEN-D6 et ODV-D6) suivi de 400 µL de solution de prétraitement (10% d'acide orthophosphorique dans l'eau , v:v) a été ajouté et vortexé. Les échantillons ont été transférés dans des cartouches SPE (préconditionnées avec 0,5 ml de méthanol suivi de 0,5 ml d'eau Milli-Q et centrifugées à 2000 rcf pendant une minute après chaque ajout) et centrifugées au même rcf que celui du préconditionnement pendant une minute. Les cartouches ont été lavées avec 1 ml de solution de lavage (5 % d'ammoniac dans l'eau, v:v) et de l'eau Milli-Q en faisant fonctionner une centrifugeuse à 2000 rcf pendant une minute après chaque ajout. Les échantillons ont été élués avec 1 mL de méthanol par centrifugation à 2000 rcf pendant une minute et séchés sous vapeur d'azote à 50 ± 4 °C et environ 20 ± 5 psi. Les résidus d'échantillon séchés ont été reconstitués dans 300 µL de phase mobile, vortexés et une aliquote de l'échantillon résultant a été injectée sur le système LC-MS/MS pour analyse.

Un système UHPLC Shimadzu Nexera X2 composé de deux pompes Nexera X2 LC-30AD, un échantillonneur automatique Nexera X2 SIL-30AC MP, une unité de dégazage en ligne DGU-20ASR et un four à colonne HPLC CTO-20AC Prominence a été utilisé pour la LC. La séparation chromatographique a été réalisée par élution isocratique de la phase mobile (60 % de méthanol dans un tampon de formiate d'ammonium 2 mM (v:v) + 0,1 % d'acide formique L-1) à un débit de 0,300 mL min-1 sur un ACQUITY UPLC BEH C18 colonne (2,1 × 100 mm, 1,7 µm) avec un temps d'exécution total de 3 min. Un volume d'injection de 5 µL a été utilisé pour chaque analyse. Le temps de rétention des analytes et de leurs étalons internes isotopiquement stables respectifs (SIL-IS) est indiqué dans le tableau 2. La température de l'échantillonneur automatique et du four à colonne a été réglée à 10 ± 1,0 °C et 40 ± 1,0 °C respectivement. La composition de la solution de rinçage utilisée était de 90 % d'acétonitrile dans l'eau (v:v).

Les échantillons élués de LC ont ensuite été analysés à l'aide d'un système AB SCIEX triple quadripôle (QqQ) API 4000 LC/MS/MS fonctionnant en mode de surveillance de réactions multiples (MRM). La source d'ions utilisée était TURBO ION SPRAY, une sonde d'ionisation par électrospray (ESI), en polarité positive. Deux transitions MRM, Q1 (ion précurseur) et Q3 (ion produit), avec un temps de séjour de 200 ms pour la quantification et l'identification simultanées des analytes (VEN et ODV) et de leur SIL-IS (VEN-D6 et ODV-D6) basé sur le calcul du rapport masse sur charge (m/z) et les paramètres dépendants du composé ont été optimisés.

Les données LC/MS/MS ont été traitées à l'aide du logiciel ANALYST version 1.6.3 d'AB SCIEX. Le CC a été généré par une régression linéaire pondérée (X-1, X-2 et aucune, où X = concentration), et des valeurs de pente, d'interception et de coefficient de corrélation (R) ont été obtenues. La concentration de VEN et d'ODV a été déterminée en traçant le rapport de surface de pic de l'analyte/IS sur la base du CC. La moyenne, l'écart type (SD), la précision (%CV), l'exactitude (%Nominal) ont été calculés à l'aide du logiciel MS Excel.

La méthode développée a été validée conformément au US FDA Guidance for Industry Bioanalytical Method Validation 200146, US FDA Bioanalytical Method Validation Guidance for Industry 201847 et US FDA ICH Harmonized Guideline M10 Bioanalytical Method Validation (2018)48. La validation a été effectuée en ce qui concerne la linéarité du CC, la sensibilité à la LOQ, la sélectivité, l'effet de matrice, le report, la précision et l'exactitude (PA), la récupération et la réanalyse d'échantillon engagée (ISR) conformément aux recommandations de la FDA et aux critères d'acceptation pour le test bioanalytique. Validation de la méthode.

La méthode de compression directe a été utilisée pour produire les comprimés VEN ER d'un poids de 140,0 mg et d'une dureté d'environ 4 à 5 kPa à l'aide d'une presse à comprimés rotative avec un outil concave rond de 7,25 mm. Les tests de dissolution in vitro ont été effectués conformément à la "procédure de dissolution" USP 35 < 711 > en utilisant la méthode de l'appareil USP ӀӀ (pale) à 50 tr/min dans 900 ml de milieu de dissolution à 37 ° C. Les échantillons de dissolution prélevés ont été analysés par spectrophotométrie à 225 nm en utilisant une cuvette de 5 mm de longueur de trajet.

La méthode bioanalytique développée a été utilisée pour la quantification simultanée de VEN et d'ODV dans le plasma de lapin et appliquée pour la réalisation d'une étude préclinique PK chez des lapins blancs de Nouvelle-Zélande. Les expérimentations animales ont été approuvées par le Comité institutionnel d'éthique animale (IAEC) du Département des sciences pharmaceutiques de l'Université du Cachemire [Réf. N° F(IAEC-Approval)KU/2017/09]. Les expérimentations animales ont été menées conformément aux lois indiennes pertinentes [les règles d'élevage et d'expérimentation sur les animaux (contrôle et supervision) de 1998, les règles d'amendement de 2001 et les règles d'amendement de 2006] et les directives ARRIVE. Quatre paires (mâle/femelle) de lapins sains, pesant chacun 3 à 4 kg, ont été fournies par Government Rabbit Farm, Wussan (Pattan), Cachemire. Les lapins ont été divisés en un groupe témoin et un groupe test. Chacun des 4 lapins du groupe de référence a reçu une capsule d'Efexor XR 37,5 mg par voie orale et de la même manière, les lapins du groupe test ont reçu un comprimé VEN ER produit en interne. Après administration, 2 ml de sang ont été prélevés de la veine marginale de l'oreille à 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 et 36 h dans de l'héparine sodique contenant du BD VACUTAINER. Le plasma acellulaire du sang anticoagulé a été obtenu en centrifugant les échantillons de sang à 3000 rcf et 17 °C pendant 15 min conformément aux directives 2002 de l'OMS sur l'utilisation des anticoagulants dans les enquêtes de laboratoire de diagnostic49. Les échantillons de plasma résultants ont été congelés à - 40 ° C jusqu'à une analyse plus approfondie.

Au cours du développement de la méthode, la SPE s'est avérée plus sélective pour éliminer les interférences telles que les sels dissous (électrolytes) et les protéines du plasma. La fiabilité de la méthode a été établie à partir des résultats de l'expérience de récupération offrant une excellente reproductibilité. L'exigence d'une aliquote de 80 µL de plasma de lapin a également permis de réduire le gaspillage d'échantillon. Une méthode de charge de base non ionique et non polaire pour l'extraction primaire des analytes ayant un Log P> 1, 5 et un pKa de 6 à 10 a été sélectionnée, et des cartouches SPE contenant un sorbant polymère styrène divinylbenzène hydrophile non polaire ont été utilisées à cette fin. Le conditionnement du sorbant a été réalisé avec 100 % de méthanol suivi d'un équilibrage avec 100 % d'eau. Le traitement acide du plasma avec de l'acide orthophosphorique a contribué à la précipitation des protéines et a préparé le plasma pour le chargement de l'extraction. Pendant le chargement, le gradient de polarité sur la surface du sorbant hydrophile a permis le transfert de phase des analytes dans le noyau polymère plus hydrophobe pour la rétention avant le lavage et l'élution ultérieure. Les grands composants endogènes de la matrice n'ont pas atteint le noyau en raison de leur incapacité à se lier à la surface polymère. Le traitement de lavage avec de l'ammoniac liquide a éliminé les interférences sans lessivage des analytes. L'extrait propre avec une récupération élevée a été obtenu en éluant l'échantillon de plasma avec du méthanol à 100 %.

Au cours de la LC, l'accent a été mis sur l'obtention de pics nets à haute résolution pour les analytes étudiés et sur l'obtention d'une efficacité élevée associée à une sensibilité MS/MS maximale. La séparation chromatographique a été réalisée de manière isocratique en utilisant une LC en phase inverse (RPLC). Selon l'équation de résolution fondamentale pour les séparations isocratiques, la résolution dépend de l'efficacité de la colonne, qui est elle-même influencée par la taille des particules de la phase stationnaire. Étant donné que les particules plus petites (inférieures à 2 µm) offrent une résolution chromatographique plus élevée, la colonne UPLC BEH C18 a été sélectionnée pour la RPLC. La phase greffée stationnaire de cette colonne contient des particules hybrides éthyl-siloxane/silice (BEH) pontées à l'éthylène hautement efficaces de 1,7 µM liées à des ligands C18 trifonctionnels hydrophobes à l'aide de procédés de coiffage exclusifs. La phase greffée a une densité de ligand de 3,1 µMol M-2 et une charge de carbone de 18 %. Étant donné que la rétention dans la RPLC est principalement liée à l'hydrophobicité du soluté, pour que la molécule la plus hydrophobe soit séparée, le ligand le moins hydrophobe doit être utilisé. VEN et ODV étant des molécules hautement hydrophiles, les ligands C18 trifonctionnels fortement hydrophobes ont pu fournir une liaison suffisante pour la séparation souhaitée. L'ajustement approprié de la polarité de la phase mobile est tout aussi important que le choix de la colonne non polaire pour la séparation des molécules de soluté en RPLC. Le méthanol, un solvant principalement polaire, a été optimisé comme phase mobile et la capacité tampon adéquate de la phase mobile a été maintenue avec du formiate d'ammonium (pKa = 3,75 et plage de tampons de 3,76 à 5,76). Étant donné que le débit de la phase mobile joue un rôle important dans la résolution des petites molécules dans les séparations en phase inverse, son réglage à 0,300 ml/min a permis d'obtenir une résolution élevée pour les analytes.

Les deux principaux objectifs pris en compte lors de l'optimisation des conditions MS/MS étaient d'atteindre une sensibilité et une sélectivité adéquates. Bien que l'extraction de l'échantillon, le développement de la chromatographie et le réglage initial de la SM aient tous un effet sur la sensibilité et la sélectivité, l'optimisation de la SM influence considérablement la sensibilité de la méthode. Lors du réglage initial de la SM, la première étape consistait à déterminer l'ionisation des analytes. Les paramètres de source d'ionisation/gaz (tableau 3) tels que le débit de gaz et la tension d'ionisation ont été réglés sur les analytes, ce qui rend les conditions d'ionisation optimales pour l'analyte et par la suite la sensibilité. C'est au cours de ce réglage initial MS que le mode d'ionisation positive a été déterminé pour effectuer l'analyse MS/MS. Le mode d'ionisation et la polarité de détection appropriés ont été sélectionnés en fonction de la polarité de l'analyte et des conditions de fonctionnement LC. L'amélioration majeure offerte par l'utilisation d'ESI est la formation de molécules protonées ou déprotonées avec peu de fragmentation, ce qui est idéal pour la sélection d'ions précurseurs, notamment en maximisant la sensibilité.

La spectrométrie de masse en tandem est principalement basée sur la sélection des ions précurseurs (Q1), sa fragmentation principalement par dissociation induite par collision (CID) et la mesure m/z des ions produits (Q3) formés. Le dépistage de deux à trois transitions MRM pour chaque analyte, au début, donne l'assurance que l'analyte correct est surveillé et cette sélectivité aide dans les étapes ultérieures du développement de la méthode lorsque des échantillons biologiques réels sont analysés. Les paramètres MS optimisés pour chaque composé sont indiqués dans le tableau 4. Les analytes ont été détectés par MS/MS induite par collision en utilisant MRM et une paire d'ions de transition de masse (transitions d'ions précurseurs-produits) pour VEN, VEN-D6, ODV et ODV -D6 a été sélectionné comme m/z 278,2 → 58,1, m/z 284,2 → 64,1, m/z 264,0 → 58,1 et m/z 270,0 → 64,1 respectivement. Les spectres de masse MRM et la fragmentation des analytes et des SIL-IS sont donnés dans les Fig. 2, 3, 4 et 5.

Spectres de masse MRM et fragmentation de la venlafaxine.

Spectres de masse MRM et fragmentation de la venlafaxine-D6.

Spectres de masse MRM et fragmentation de la O-desmethylvenlafaxine.

Spectres de masse MRM et fragmentation de la O-desmethylvenlafaxine-D6.

Le développement de la méthode bioanalytique basée sur la spectrométrie MRM-MS couplé à la précision de quantification fournie par l'utilisation de SIL-IS a amélioré la sensibilité et la sélectivité grâce au contrôle de la variabilité dans la quantification des analytes, et a également aidé à surveiller simultanément les masses de la lumière et ions précurseurs lourds. Le MRM distingue les composés en fonction de leur masse, éliminant ainsi l'obligation de séparer chaque composant présent dans l'échantillon par la méthode chromatographique utilisée. Par conséquent, la spectrométrie MRM-MS sur la plate-forme QqQ MS a fourni la vitesse et la précision nécessaires pour détecter plusieurs transitions (paires Q1/Q3) permettant une analyse LC rapide et un temps de préparation d'échantillon réduit. De plus, la quantification simultanée basée sur le MRM-MS de VEN et de son métabolite actif a permis le développement d'une méthode bioanalytique à haut débit capable d'injecter les deux formes dans le même cycle, harmonisant ainsi les variations de sensibilité d'un cycle à l'autre, spécifiques à l'échantillon. suppression d'ions et écarts de temps de rétention. L'utilisation de MRM avec SIL-IS, qui est également reconnu comme l'étalon-or de la quantification MS, a offert une cohérence dans la précision et la reproductibilité de la méthode bioanalytique développée. La reproductibilité de la méthode de spectrométrie MRM-MS développée s'est avérée fiable, comme le démontrent les résultats de l'évaluation ISR. Les données ISR ont montré que la valeur de quantification réanalysée de VEN et d'ODV était de ± 20 % de la moyenne dans 93,35 % et 86,96 % du nombre total d'échantillons de réanalyse respectivement.

Tous les échantillons blancs, CS et QC ont été préparés dans le plasma obtenu à partir des mêmes lapins que les échantillons d'étude. Trois lots d'échantillons de plasma dopés contenant huit niveaux de CS non nuls, y compris une LOQ et couvrant la plage de quantification, ont été analysés pour la linéarité du CC. Chaque série comprenait également 2 répétitions de chaque LQC, M1QC, MQC et HQC. Tous les niveaux de CS non nuls se sont avérés être de ± 15 % des concentrations nominales selon les critères d'acceptation de la FDA. La relation concentration-réponse s'est avérée correspondre au modèle de régression le plus simple et a montré le caractère linéaire du CC. Les paramètres CC moyens pour chaque analyte sont présentés dans le tableau 5.

Le niveau de CS non nul le plus bas sur le CC définit la LOQ. Les critères d'acceptation de la FDA exigent que la LOQ soit ≥ 5 fois la réponse de l'analyte du niveau CS zéro (blanc), avec une précision de ± 20 % de la concentration nominale et reproductible avec une précision de ± 20 % (% CV). La sensibilité à la LOQ a été effectuée dans le cadre de l'évaluation de l'AP pour la gamme CC et a été déterminée en exécutant la LOQQC (Fig. 6) en 6 répétitions dans trois lots d'AP d'une journée. Les résultats donnés dans le tableau 6 montrent que la LOQ a été déterminée quantitativement dans les critères de précision et d'exactitude acceptables.

Chromatogramme représentatif de LOQQC de (a) venlafaxine et (b) O-desmethylvenlafaxine.

Les directives de la FDA demandent d'effectuer une sélectivité lors de la validation afin de réduire ou d'éviter les interférences des composants endogènes potentiellement interférents de la matrice et de vérifier que la substance mesurée est l'analyte prévu. La sélectivité a été démontrée en analysant 10 échantillons vierges de plasma de lapin (double blanc) et la réponse de la zone de pic aux temps de rétention des analytes (VEN et ODV) et des IS (VEN-D6 et ODV-D6) dans la matrice vierge et la LOQ extraite. a été mesuré (Fig. 7). La méthode d'extraction utilisée était la même que celle mentionnée dans la préparation de l'échantillon "Préparation de l'échantillon". Le pourcentage d'aire de la matrice vierge par rapport à la réponse moyenne de l'aire de pic de l'analyte dans la LOQ extraite pour VEN et ODV était de 1,25 à 4,22 % et de 1,07 à 9,22 %, respectivement. Pour les deux IS, VEN-D6 et ODV-D6, le pourcentage d'aire de la matrice vierge par rapport à la réponse de l'aire de pic moyenne de l'IS dans la LOQ extraite était de 0,00 à 0,02 %. Les résultats étaient bien en deçà des critères d'acceptation de la FDA et ont montré que les blancs étaient exempts d'interférences pour l'analyte (< 20 % de réponse de la zone de pic de l'analyte dans le blanc par rapport aux échantillons de LOQ extraits) et la réponse IS dans le blanc ne dépassait pas 5 % de la réponses IS moyennes des CS et des QC.

Chromatogramme représentatif du double blanc de (a) venlafaxine et (b) O-desmethylvenlafaxine.

Les recommandations de la FDA exigent que les échantillons de matrice soient testés pour l'effet de matrice afin que la précision, la sélectivité et la sensibilité ne soient pas compromises tout au long de l'application d'une méthode LC-MS et LC-MS/MS. L'effet de matrice est observé comme le décalage de la réponse d'un analyte normalement dû à la présence d'un ou de composants inconnus et interférents dans la matrice de l'échantillon. L'effet de matrice, mesuré quantitativement en termes de facteur de matrice (MF), a été estimé comme le rapport de la réponse maximale de l'analyte obtenue au niveau LQC et HQC (Figs. 8, 9) en présence (extrait et dopé post-extraction) et absence d'ions de matrice (solution standard pure). De plus, le MF normalisé IS ou MF absolu a été calculé comme le rapport du MF d'un analyte au MF d'un IS. Étant donné que l'utilisation de SIL-IS réduit la variabilité effective de la MF normalisée par IS, il n'est pas nécessaire de déterminer la MF ou la MF normalisée par l'IS dans 6 lots d'échantillons de matrice indépendants50. La variabilité des MF, telle que déterminée par le % CV (tableau 7), s'est avérée bien en deçà des critères d'acceptation des lignes directrices harmonisées de l'ICH de la FDA (moins de 15 %).

Chromatogrammes représentatifs de la venlafaxine au niveau (a) LQC (ajouté), (b) LQC (solution standard pure), (c) HQC (ajouté) et (d) HQC (solution standard pure).

Chromatogrammes représentatifs de l'O-desméthylvenlafaxine au niveau (a) LQC (enrichi), (b) LQC (solution standard pure), (c) HQC (enrichi) et (d) HQC (solution standard pure).

Dans une méthode analytique, un transfert entre les échantillons peut se produire en raison de l'influx d'un analyte dans un échantillon du précédent. Les directives de la FDA exigent que le report ne dépasse pas 20 % de la LOQ et recommandent l'élimination de tout report ainsi que la surveillance de son impact, le cas échéant, sur la quantification des échantillons d'étude. Le transfert a été surveillé en injectant 3 échantillons de matrice vierges (double blanc) après les niveaux élevés de CS (HQC). Le pourcentage de surface de 3 échantillons de matrice vierge par rapport à la réponse moyenne de surface de pic de l'analyte dans la LOQ extraite pour VEN et ODV était de 5,17 %, 3,11 %, 2,43 % et 2,72 %, 2,26 %, 5,98 %, respectivement. De même, pour VEN-D6 et ODV-D6, le pourcentage de surface de la matrice à blanc par rapport à la réponse de surface de pic moyenne de IS dans la LOQ extraite est resté dans la plage de 0,00 à 0,02 %. Les résultats présentent un report négligeable sans amélioration de la réponse de la zone de pic aux temps de rétention des analytes et des IS, ce qui garantit que le report n'affecte pas l'AP de la méthode développée (Fig. 10).

Chromatogrammes représentatifs de transfert de (a) venlafaxine HQC, (b) double blanc de venlafaxine ultérieur, (c) O-desmethylvenlafaxine HQC et (d) double blanc O-desmethylvenlafaxine ultérieur.

La validation de la méthode par pesée de l'AP est essentielle conformément aux directives de la FDA pour établir la qualification de la méthode pour l'analyse des échantillons d'étude et implique l'évaluation de 4 niveaux de CQ (LOQQC, LQC, MQC et HQC) sur toute la plage de quantification. Entre les lots (inter-jour) et au sein du lot (intra-jour) PA a été déterminé en exécutant des réplicats VEN et ODV QC contre le CC à différents jours (n = 18) et le même jour (n = 6) respectivement. Des CS et des QC fraîchement préparés ont été utilisés pour chaque cycle. Un minimum de 3 exécutions PA indépendantes ont été effectuées avec un CC inclus dans chaque exécution. Sur la base des performances des CQ dans toutes les analyses d'AP inter-lots et intra-lot, il est évident d'après les résultats donnés dans le tableau 8 que l'AP de la méthode se situe bien dans les critères d'acceptation de la FDA (précision et exactitude : ± 15 % des concentrations nominales de CQ sauf ± 20 % à LOQQC).

L'efficacité et la reproductibilité du processus d'extraction utilisé lors du développement de la méthode sont établies en optimisant la récupération de l'analyte et de l'IS. Bien que les directives de la FDA stipulent que la récupération n'a pas besoin d'être de 100 %, mais maintiennent que l'étendue de la récupération est cohérente et reproductible. La récupération a été effectuée en comparant la zone de pic d'analyte (comptes) de 6 répliques de chacun des échantillons QC extraits au LQC, MQC et HQC avec les extraits correspondants de blancs dopés avec l'analyte post-extraction (représentant environ 100 % de récupération). La récupération des IS a été estimée de la même manière en utilisant 18 répétitions d'échantillons IS extraits. Les résultats de l'expérience de récupération présentés dans le tableau 9 confirment la cohérence et la reproductibilité de la SPE utilisée dans le développement de la méthode pour l'estimation simultanée de VEN, ODV et de leurs IS.

Une approche Quality by Design (QbD) a été utilisée pour cribler différents polymères contrôlant la libération afin de développer une formulation de comprimé ER de VEN. La formulation optimisée produite, à l'aide d'un plan d'expériences de mélange optimal (DOE), pour l'évaluation préclinique PK contenait 13,1 %, 19,25 % et 36,4 % de carbopol 971P, Blanose 7HXF et Avicel 112 respectivement. Les niveaux appropriés de Ligamed MF-2-V et Aerosil 200 ont également été ajustés pour produire une formulation robuste. La conception optimale du mélange aide à personnaliser la cible pour répondre aux exigences spécifiques51, qui dans ce cas devaient faire correspondre la libération de médicament in vitro avec celle du RLD.

La comparaison du profil de dissolution entre le comprimé ER optimisé et le RLD dans un tampon acétate pH 4,5, un tampon acétate pH 5,5 et un tampon phosphate pH 6,8 a été effectuée conformément aux directives de la FDA américaine pour l'industrie, les études de biodisponibilité et de bioéquivalence pour les produits pharmaceutiques administrés par voie orale - Généralités Considerations (2002)52 utilisant le facteur de similarité (f2) par une approche indépendante du modèle53. Les valeurs du facteur de similarité f2 dans différents milieux de dissolution sont fournies dans le tableau 10. Les données de dissolution du comprimé ER optimisé et RLD ont qualifié le test de similarité de la courbe f2 (test vs référence) avec une valeur f2 obtenue entre 50 et 100, ce qui a assuré la cohérence et équivalence in vitro des deux courbes de profil de dissolution.

La méthode LC-MS/MS validée a été efficacement appliquée pour la quantification en tandem de VEN et d'ODV dans le plasma de lapin après administration orale du comprimé ER optimisé et du RLD, comme décrit au point 2.9. L'évaluation PK résumée dans le tableau 11 a été réalisée au moyen d'une analyse non compartimentale (NCA) à l'aide de WinNonlin 8.1 et les calculs statistiques supplémentaires ont été effectués dans SAS 9.4. L'évaluation BE utilisant la comparaison de la biodisponibilité des paramètres PK clés entre le produit de référence et le produit d'essai s'est avérée similaire. L'assurance statistique de la similarité bioéquivalente donnée dans le tableau 12 a été calculée à l'aide d'une analyse de la variance sur les paramètres PK transformés en log (Cmax, AUClast et AUCINF_obs) du produit de référence et du produit testé. Les courbes de concentration plasmatique moyenne en fonction du temps de VEN et d'ODV sont présentées à la Fig. 11. Les concentrations plasmatiques de VEN et d'ODV sont restées dans la plage de quantification standard et au-dessus de la LOQ (0, 5 ng mL-1) tout au long de la période d'échantillonnage (36 h). Les chromatogrammes représentatifs de VEN et ODV Cmax des produits de référence et de test sont donnés à la Fig. 12.

Graphiques de concentration plasmatique moyenne en fonction du temps après une dose orale unique de comprimé ER test et d'Efexor XR 37,5 mg chez des lapins blancs de Nouvelle-Zélande.

Chromatogrammes représentatifs de (a) venlafaxine Cmax Test, (b) venlafaxine Cmax Ref, (c) O-desmethylvenlafaxine Cmax Test et (d) O-desmethylvenlafaxine Cmax Ref.

Les données PK précliniques obtenues à partir de petites études, avec un nombre limité d'animaux et d'échantillons de plasma, pendant la phase de développement de la formulation peuvent fournir des informations PK critiques sur un médicament et sa forme posologique pour atteindre le comportement PK clinique requis. Dans ce travail, nous rapportons des études précliniques d'évaluation BE de deux formulations ER de VEN, Efexor XR, et d'un comprimé VEN ER produit en interne, chez des lapins blancs de Nouvelle-Zélande. À cette fin, une méthode bioanalytique LC-MRM-MS/MS fiable et rapide basée sur la SPE, pour la quantification en tandem de VEN et d'ODV, a été développée et effectivement validée en accord avec les limites autorisées des recommandations et des critères d'acceptation de la FDA.

Toutes les données générées ou analysées au cours de cette étude sont incluses dans cet article publié.

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Les auteurs remercient Sun Pharmaceuticals Industries Limited India (Clinical Pharmacology & Pharmacokinetics) de nous avoir permis de mener à bien ce travail dans son centre de recherche et développement de Gurugram, Haryana. Les auteurs sont également reconnaissants au professeur FA Masoodi et au Dr Adil Gani de nous avoir permis de mener des expériences de dosage sur des animaux au Département des sciences et technologies alimentaires, Université du Cachemire, Hazratbal, Srinagar, Cachemire.

Département des sciences pharmaceutiques, Université du Cachemire, Hazratbal, Srinagar, 190006, Inde

Abdul Aala Fazli, Syed Naiem Raza, Taha Umair Wani et Nisar Ahmad Khan

Sun Pharmaceuticals Industries Limited (Centre de R&D), Gurugram, Haryana, 122021, Inde

Bala Krishna Panigrahy, Shavej Ahmad et Arshad Khuroo

Viatris Inc (Recherche sur le développement de formulations), Jigani, Bangalore, 560105, Inde

Varinder Kumar

Institut universitaire des sciences pharmaceutiques, Université de Chandigarh, Mohali, Punjab, 140413, Inde

Bilal Ahmad Zarger

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Ce travail fait partie du projet de recherche sur le développement de la formulation (FDR) conçu à l'origine par AAF et NAKAAF et SA a préparé la conception du développement de la formulation et AAF a exécuté le travail expérimental. AAF et BKP ont conçu le plan de travail LC-MS/MS et l'ont réalisé sous la supervision d'AKBAZ ont réalisé l'évaluation technique des données LC-MS/MS obtenues. AAF, SNR et TUW ont mené des études sur des animaux. AAF et VK ont évalué les données animales pour les études pharmacocinétiques. AAF, SNR et NAK ont révisé ce manuscrit.

Correspondance à Nisar Ahmad Khan.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Reçu : 04 décembre 2021

Accepté : 04 avril 2022

Publié: 04 juin 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-13389-6

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